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NachrichtenLexikonProtokolleBücherForenDonnerstag, 31. Juli 2014 

Untersuchung gekoppelter biochemischer Oszillatoren in Zellsuspensionen


von Jana Wolf

Kategorie: Oszillatoren
ISBN: 3897224682

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Kurzbeschreibung In der vorliegenden Arbeit werden Modelle biochemischer Oszillationen in Hefezellsuspensionen diskutiert. Die Untersuchungen beziehen sich auf zwei unter verschiedenen Bedingungen beobachteten Rhythmen. Für die glykolytischen Oszillationen wird der Einfluß zellulärer Interaktion auf die Dynamik analysiert. Für die erst in jüngerer Zeit entdeckten metabolischen Oszillationen größerer Periode (30-100 min) unter aeroben Kulturbedingungen soll der oszillationsgenerierende Mechanismus herausgearbeitet werden.

Ausgangspunkt der Untersuchungen zu glykolytischen Oszillationen ist der experimentelle Befund, daß die Zellen einer Suspension über den diffusiven Austausch eines Metaboliten wechselwirken. In entsprechenden Studien wurde Acetaldehyd als Kopplungsstoff identifiziert. Der Effekt der Kopplung wurde zunächst in einem Minimalmodell, in welchem die zellulären Oszillatoren mit Feedback- Aktivierungsmechanismen berücksichtigt werden, analysiert. Die Kopplung über den Ausgangsstoff der autokatalytischen Reaktion führt zu multiplen stationären und oszillatorischen Lösungen, in denen sich Zellen der Suspension unterscheiden können. Bei Interaktion über das Produkt der autokatalytischen Reaktion existiert für beliebige Zellzahlen nur ein einziger, symmetrischer stationärer Zustand. Die auftretenden Grenzzyklen umfassen synchrone, regulär asynchrone und nichtregulär asynchrone Oszillationen der Zellen. In einem erweiterten Modell wird die anaerobe Glykolyse in Hefe detaillierter beschrieben und die Interaktion über Acetaldehyd angenommen. Auch diese Kopplung über ein Endprodukt der zellulären Reaktionskette führt für beliebige Zahlen interagierender Zellen zu einem eindeutigen, symmetrischen stationären Zustand sowie zu Grenzzyklen, die synchrone, regulär asynchrone und nichtregulär asynchrone Oszillationen der Zellen repräsentieren. Die Parameterbereiche der verschiedenen dynamischen Verhaltensweisen in den Modellen werden anhand von Bifurkationsanalysen ermittelt. Die Existenz desynchronisierter Oszillationen bei interzellulärer Wechselwirkung zeigt, daß vom dynamischen Verhalten einer Zellpopulation, beobachtet anhand von Konzentrationsmittelwerten oder dem Zeitverlauf externer Metaboliten, nicht direkt auf die Dynamik der einzelnen Zellen geschlossen werden kann. Insbesondere demonstrieren Simulationen, daß auf makroskopischem Level Perturbationen asynchroner Oszillationen der experimentellen Induktion gedämpfter Schwingungen ähneln und folglich zu falschen Schlußfolgerungen über die zelluläre Dynamik führen würden. Anhand des Modells mit detaillierter Beschreibung der anaeroben Glykolyse ist eine Überprüfung des vorgeschlagenen Kopplungsmechanismus möglich. Dazu werden Simulationen zur Reaktion von Zellsuspensionen auf Acetaldehyd-Pulse und zur Mischung zweier außer Phase oszillierender Populationen herangezogen. Sie zeigen, daß eine interzelluläre Kopplung über Acetaldehyd die experimentellen Ergebnisse qualitativ wiedergibt. Allerdings belegen quantitative Vergleiche, daß die Stärke dieser Interaktion nicht ausreichend ist. Zur Kopplung sollten entweder der Austausch weiterer Metabolite oder zusätzliche intrazelluläre Regulationen beitragen.

An der Generierung der Oszillationen größerer Periode ist offenbar eine Reihe von Stoffwechselwegen, wie der Abbau von Kohlenstoffquellen, der Citratzyklus, die oxidative Phosphorylierung und biosynthetische Prozesse, beteiligt. Es werden zwei Hypothesen zum Mechanismus der Oszillation geprüft: (A) eine Endprodukt-Hemmung in der Synthese schwefelhaltiger Aminosäuren, und (B) ein indirekter Feedback- Mechanismus über ATP im Citratzyklus. Es wird gezeigt, daß in den entsprechenden Modellen Grenzzyklus-Oszillationen auftreten und ein Teil der charakteristischen Phasenverschiebungen von Metaboliten richtig wiedergegeben wird. Die experimentell beobachtete in-Phase Oszillation von ATP und DOT kann jedoch mit keinem der Modelle erklärt werden. Das führt zu der Schlußfolgerung, daß die für die Oszillationen wesentlichen Prozesse noch nicht abschließend eingegrenzt sind.


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