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Neue Einblicke in die Regulation der Elongationsphase der Gentranskription

28.08.2007 - (idw) Universität Basel

Forschern des Biozentrums der Universität Basel und des Max-Planck-Instituts für Molekulare Physiologie in Dortmund ist es gelungen, erste Einblicke in die räumliche Struktur des Proteins Hexim1, das den Transkriptionselongations-Komplex kontrolliert, sowie in dessen Regulationsmechanismus zu gewinnen. Die neuen Erkenntnisse helfen zu verstehen, wie Hexim1 zum Beispiel die Entwicklung des Herzens im Embryo oder die Entstehung von Brustkrebs beeinflusst. Die Forschungsergebnisse werden diese Woche in der renommierten Fachzeitschrift "Proceedings of the National Academy of Sciences" (PNAS) veröffentlicht. Prozesse wie die Ausbildung von Körperorganen während der embryonalen Entwicklung erfordern ein ausgeklügeltes Kontrollsystem der Genexpression. Diese besteht aus Transkription, gegebenenfalls Translation und deren Regulationsmechanismen und bezeichnet die Bildung eines von einem Gen kodierten Genproduktes, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen.

Ein sogenannter positiver Transkriptions-Elongationsfaktor b (kurz: P-TEFb) reguliert dabei den Übergang von der Initiations- in die Elongationsphase, in der erst die vollständigen RNA-Transkripte gebildet werden. P-TEFb besteht dabei aus den beiden Proteinen Cyclin T1 und der Cyclin-abhängigen Kinase 9. Etwa die Hälfte des im Zellkern vorhandenen P-TEFb liegt in einem inaktiven Zustand vor. Das Protein Hexim1 und die kleine Kern-RNA 7SK (7SK snRNA) bilden gemeinsam diesen inaktiv machenden Stoff (Inhibitor) für P-TEFb. Hexim1 spielt beispielsweise bei der Ausbildung des Herzens während der embryonalen Entwicklung eine wichtige Rolle. Desweiteren weisen einige Arten Brustkrebszellen eine geringere Hexim1-Konzentration als gesunde Zellen auf, weshalb eine Funktion dieses Proteins als Tumorsuppressor vorgeschlagen wurde.

Forschern des Biozentrums der Universität Basel und des Max-Planck-Instituts für Molekulare Physiologie in Dortmund ist es nun gelungen, die räumliche Struktur der Cyclin-T-Bindungsdomäne (TBD) von Hexim1 aufzuklären und die Wechselwirkung mit Cyclin T1, dem Hauptwechsel-Wirkungspartner des P-TEFb Komplexes, zu charakterisieren.

Die Struktur der Hexim1-TBD besteht aus zwei sogenannten 'coiled coil' Bereichen - dabei wickeln sich zwei Proteinhelices wie die Stränge einer Kordel umeinander - sowie einer kleinen Helix, die mit dem ersten 'coiled coil' Bereich Kontakte eingeht. Die Bindungsoberfläche für Cyclin T1 befindet sich auf dem ersten 'coiled coil' Bereich, der kleinen damit wechselwirkenden Helix und einem kurzen flexiblen Abschnitt davor. Durch die gezielte Mutation mehrerer, insbesondere negativ geladener Aminosäurenreste konnte in Experimenten mit Zellen die Wechselwirkung mit Cyclin T1 gestört und somit eine Inhibierung der P-TEFb Aktivität gezielt unterbunden werden.
Die wissenschaftlichen Ergebnisse von Dr. Sonja A. Dames, einer Habilitandin von Prof. Stephan Grzesiek, und von Dr. Matthias Geyer und seinen Mitarbeitern liefern somit erste Einblicke in die räumliche Struktur eines Proteins, das den Transkriptionselongationskomplex kontrolliert, sowie in dessen Regulationsmechanismus.

Weitere Auskünfte
Dr. Sonja Dames, Universität Basel, Biozentrum, Abteilung Strukturbiologie, 4056 Basel, Tel: 061 267 22 63, E-Mail: Sonja.Dames@unibas.ch


Originalbeitrag:
"Structure of the Cyclin T binding domain of Hexim1and molecular basis for its recognition of P-TEFb" Sonja A. Dames, Andre Schönichen, Antje Schulte, Matjaz Barboric, B. Matija Peterlin, Stephan Grzesiek and Matthias Geyer. Universität Basel, Biozentrum, Abteilung Strukturbiologie, 4003 Basel, Switzerland; Max-Planck-Institut für Molekulare Physiologie, Abteilung Physikalische Biochemie, 44227 Dortmund, Germany; Departments of Medicine, Microbiology, and Immunology, Rosalind Russell Medical Research Center, University of California, San Francisco, CA 94143

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