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Eine genetische Ursache für Systemischen Lupus erythematosus entdeckt

19.09.2007 - (idw) Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch

Mutationen in einem Gen, das Forscher TREX1 nennen, lösen Systemischen Lupus erythematosus (SLE) aus, eine schwere Autoimmunerkrankung, die mit Entzündungen der Haut, der Gelenke, des Herzen, der Lungen, Nieren und des Nervensystems einhergehen kann. Die Studie unter Leitung von Prof. Nobert Hübner vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch und von Dr. Min Ae Lee-Kirsch von der Technischen Universität (TU) Dresden, an der auch Wissenschaftler der Harvard Medical School in Boston, USA, beteiligt waren, ist jetzt in der neuesten Ausgabe von Nature Genetics (Vol. 39, Nr. 9, pp. 1065-1067, 2007) erschienen. Bislang sind die Ursachen für diese unheilbare Erkrankung völlig unklar. Ärzte vermuten Viren als Auslöser, aber auch zum Beispiel Sonnenlicht. Ihren Namen "Systemischer Lupus erythematosus" (SLE) erhielt die Erkrankung von geröteten Hautstellen, die Forscher mit dem Biss eines Wolfes verglichen (lat.: lupus - Wolf und das griechische Wort für Röte). Der Begriff "systemisch" verweist darauf, dass der gesamte Organismus in Mitleidenschaft gezogen werden kann. SLE gehört zu den Autoimmunerkrankungen, weil das Immunsystem nicht mehr zwischen "fremd" und "eigen" unterscheidet und gesunde Zellen attackiert und dadurch Entzündungen auslöst. In Deutschland sind schätzungsweise 40 000 Menschen an SLE erkrankt, davon die Mehrzahl Frauen.

Auf die Spur des Gens hatte die Forscher eine Arbeit von Dr. Lee-Kirsch gebracht. Sie hatte zusammen mit der Arbeitsgruppe von Prof. Hübner in einer Familie, deren Mitglieder an einer seltenen Form von Lupus erkrankt sind, verschiedene Mutationen in dem Gen TREX1 gefunden. Daraufhin wollten Prof. Hübner und seine Kollegen wissen, ob auch für SLE, die häufigste Form der Lupus-Erkrankungen, Mutationen in TREX1 eine Rolle spielen. Sie untersuchten Blutproben von Patienten mit SLE aus Großbritannien, Deutschland und Finnland und verglichen sie mit Proben von gesunden Probanden. Sie konnten tatsächlich bei den SLE-Patienten Mutationen in dem Gen TREX1 feststellen, bei den gesunden Probanden hingegen nicht. Allerdings sind die Mutationen in TREX1 nicht für alle Formen von SLE verantwortlich.

Das Produkt des Gens TREX1 ist ein Protein, das bei dem programmierten Zelltod, auch Apoptose genannt, eine Rolle spielt. Die Apoptose ist ein Sicherungssystem des Körpers, das dafür sorgt, dass defekte Zellen absterben und ihm nicht schaden. Das Protein TREX1 hilft dabei, indem es sich in solch einem Notfall von seiner Verankerung im Zellplasma löst, in den Zellkern dringt und die DNA einer geschädigten Zelle verdaut.

Mutationen in TREX1 führen jedoch dazu, dass sich der Teil des Proteins verändert, mit dem es im Zellplasma in "Hab-Acht-Stellung" gehalten wird. Die Folge davon ist, dass TREX1 sich aus seiner Verankerung löst, und dann nicht nur in den Zellkern, sondern auch an andere Stellen in der Zelle dringt. Das Immunsystem lässt sich dadurch irreführen, bildet Autoantikörper gegen diese Zellpartikel und attackiert in der Folge weitere gesunde Zellen. Weshalb sich die Autoantikörper bilden, ist allerdings nicht klar. "Das müssen weitere Studien klären", betont Prof. Hübner.

*Mutations in the 3´-5´ DNA exonuclease TREX1 are associated with systemic lupus erythematosus

Min Ae Lee-Kirsch1, Maolian Gong2#, Dipanjan Chowdhury3#, Lydia Senenko1#, Kerstin Engel1#, Young-Ae Lee2,4#, Udesh de Silva5, Suzanna L. Bailey5, Torsten Witte6, Timothy J. Vyse7, Juha Kere8, Christiane Pfeiffer9, Scott Harvey10, Andrew Wong7, Sari Koskenmies11,12, Oliver Hummel2, Klaus Rohde2, Reinhold E. Schmidt6, Anna F. Dominiczak13, Manfred Gahr1, Thomas Hollis5, Fred W. Perrino10, Judy Lieberman3, & Norbert Hübner2

1Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Technische Universität Dresden, 01307 Dresden, Germany
2Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine (MDC), Berlin-Buch, Germany
3CBR Institute for Biomedical Research, Department of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 01225, USA
4Charité - Universitätsmedizin Berlin, Pediatric Pneumology and Immunology, Campus Virchow-Klinikum, 13553 Berlin, Germany
5Center for Structural Biology, Department of Biochemistry, Wake Forest University Health Sciences, Winston-Salem, NC 27157, USA
6Medizinische Hochschule Hannover, Klinische Immunologie, 30625 Hannover, Germany
7Imperial College, Faculty of Medicine, Section of Rheumatology and Molecular Genetics, Hammersmith Hospital, London W12 0NN, UK.
8Karolinska Institute, Department of Biosciences and Nutrition, and Clinical Research Centre, 14157 Huddinge, Sweden
9Klinik für Dermatologie, Technische Universität Dresden, 01307 Dresden, Germany
10Department of Biochemistry, Wake Forest University Health Sciences, Winston-Salem, NC 27157, USA
11University of Helsinki, Department of Medical Genetics and 12Department of Dermatology, 00014 Helsinki, Finland
13Department of Medicine and Therapeutics, Western Infirmary, Glasgow University, Glasgow G11 6NT, UK
#These authors contributed equally.

Correspondence requests should be addressed to M. L.-K. (minae.lee-kirsch@uniklinikum-dresden.de) and N. H. (nhuebner@mdc-berlin.de

Barbara Bachtler
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Weitere Informationen: http://www.nature.com/ng/journal/v39/n9/pdf/ng2091.pdf http://www.nature.com/ng/journal/v39/n9/suppinfo/ng2091_S1.html http://www.mdc-berlin.de/englisch/research/research_areas/cardiovascular/huebner.htm http://de.wikipedia.org/wiki/Lupus_erythematodes http://www.medizin-netz.de/icenter/sle.htm

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