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Therapie gegen Alzheimer: Göttinger Forscher entwickeln neuen Ansatz für passive Immunisierung

05.11.2010 - (idw) Universitätsmedizin Göttingen - Georg-August-Universität

Durchbruch in der Alzheimer Forschung veröffentlicht im Journal of Biological Chemistry (2010) doi:10.1074/jbc.M110.178707 (umg) Die Alzheimersche Erkrankung in ihrem Verlauf zumindest anhalten zu können, das ist Prof. Dr. Thomas Bayer und Dr. Oliver Wirths, Alzheimerforscher in der Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie an der Universitätsmedizin Göttingen, bei Mäusen gelungen. Ihre Forschungsergebnisse beruhen auf einer passiven "Impfung" gegen Alzheimer. Als Wirkstoff setzen sie einen neu entwickelten Antikörper ein. Neu an dem Ansatz ist: Der Antikörper der Göttinger Forscher zielt gerade nicht auf die Alzheimer typischen Eiweißablagerungen im Gehirn, die so genannten "Plaques". Zielscheibe ist vielmehr eine besondere Molekülstruktur, die das Eiweiß "Pyroglutamat-Abeta" ausbildet. Dieses Eiweiß haben die Göttinger Forscher als eigentlichen "Übeltäter" ausgemacht. Mit einem speziellen Antikörper gegen dieses Eiweiß lässt sich schon früh dessen zerstörerische Kraft stoppen. Die jüngsten Forschungsergebnisse mit einem Mausmodell für die Alzheimer-Erkrankung versprechen einen erfolgreichen neuen Behandlungsansatz. Die Forschungsergebnisse wurden am 22. Oktober 2010 veröffentlicht in: Wirths et al. (2010) Journal of Biological Chemistry online

Bisherige Behandlungsstrategien zielen in erster Linie auf die so genannten Plaques ab. Diese Alzheimer-typischen Eiweißablagerungen bilden sich außerhalb der Nervenzellen. Die Bedeutung der Plaques für den Krankheitsprozess wird jedoch in Fachkreisen kontrovers diskutiert. Berühmtes Beispiel dafür ist die amerikanische Nonnenstudie geworden. Die mehr als 600 Nonnen wurden regelmäßig neuropsychologisch getestet. Einige von ihnen entwickelten auch Alzheimer. Überraschend war jedoch, dass sich auch viele "Plaques" im Gehirn von Nonnen befanden, deren Wahrnehmung und Lernfähigkeiten völlig normal waren und keine Anzeichen für Alzheimer hatten. "Wir gehen davon aus, dass Plaques eine Art Mülleimer für das giftige Abeta-Eiweiß sind. Man sollte zwar die Entstehung bekämpfen, aber wenn sie schon vorhanden sind, ist es therapeutisch sinnvoller sie in Ruhe zu lassen", sagt Prof. Bayer. "Genau da setzt unser Antikörper an".

Bereits in früheren Studien hatten die Göttinger Alzheimerforscher in verschiedenen Tiermodellen nachgewiesen, dass entgegen bisheriger Annahmen nicht die Plaques den Tod der Nervenzellen auslösen. Sie fanden Beweise dafür, dass die zerstörerische Kaskade bereits viel früher und im Inneren der Nervenzelle in Gang gesetzt wird.

In der nun veröffentlichen Studie haben die Göttinger Wissenschaftler in einem von Prof. Thomas Bayer geführten internationalen Konsortium mit Kollegen von Synaptic Systems GmbH (Göttingen) und Wissenschaftlern aus Amsterdam, Berlin, Bonn, Helsinki und Uppsala eine völlig neuartige Struktur des Pyroglutamat-Abeta-Peptids entdeckt und dagegen spezifische Antikörper entwickelt. "Diese Antikörper sind weltweit die ersten, die eine lösliche, besonders toxische Abeta-Variante erkennen. Anders als die bisherigen Antikörper, die für Immunisierungen benutzt wurden, binden sie vor allem nicht an Plaques", sagt Prof. Bayer.

Die neu entwickelten Antikörper erkennen besonders giftige Verklumpungen von Pyroglutamat-Abeta, so genannte "Oligomere". Diese Oligomere häufen sich im Gehirn von Alzheimer Patienten, dort vor allem in Nervenzellen und an Blutgefäßen an. Dies führt vermutlich zu Schädigungen der Blutgefäße. Die Folge: Die Oligomere können nicht mehr aus dem Gehirn abfließen. "Wir können feststellen, dass die Spiegel der Oligomere im Blut von gesunden Personen hoch sind. Bei Alzheimer-Patienten lassen sich nur niedrige Oligomere-Spiegel im Blut finden, dafür sind sie im Gehirn aber viel höher", sagt. Dr. Oliver Wirths: "Damit eignen sich diese Antikörper als potentielle Biomarker für die Diagnose von Alzheimer im Blut und im Gehirn."

In der aktuellen Studie konnten die Göttinger Forscher erstmals belegen, dass die passive Immunisierung mit einem Oligomer-spezifischen Antikörper, der Plaques nicht erkennt, erfolgreich war. Im Tiermodell war der Antikörper therapeutisch wirksam und stabilisierte das Lernverhalten. Durch die passive Immunisierung werden Antikörper zugeführt, binden die giftigen Oligomere und machen sie unschädlich. "Mit dieser Form der passiven Impfung können wir vermutlich keine Heilung erreichen, aber unsere Forschungsergebnisse zeigen, dass die Antikörper offenbar das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit stoppen", sagt Prof. Bayer.

ORIGINALVERÖFFENTLICHUNG
IDENTIFICATION OF LOW MOLECULAR WEIGHT PYROGLUTAMATE ABETA OLIGOMERS IN ALZHEIMER DISEASE: A NOVEL TOOL FOR THERAPY AND DIAGNOSIS
Oliver Wirths, Christian Erck, Henrik Martens, Anja Harmeier, Constanze Geumann,Sadim Jawhar, Sathish Kumar, Gerd Multhaup, Jochen Walter, Martin Ingelsson, Malin Degerman-Gunnarsson, Hannu Kalimo, Inge Huitinga, Lars Lannfelt and Thomas A. Bayer. JBC Papers in Press. Published on October 22, 2010 as Manuscript M110.178707
Copyright 2010 by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.
Downloaded from www.jbc.org at NIEDERSAECHSISCHE STAATS UND UNIV BIBL, on October 25, 2010
Link zur online-Veröffentlichung:
http://www.jbc.org/content/early/2010/10/22/jbc.M110.178707.full.pdf+html


WEITERE INFORMATIONEN:
Universitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität
Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie
Arbeitsgruppe Molekulare Psychiatrie
Prof. Thomas A. Bayer
Von-Siebold-Straße 5, 37075 Goettingen, Germany
Telefon 0551 / 39-22912, Fax 0551 / 39-10291
tbayer@gwdg.de
http://www.alzheimer-bayer.de/

International Alzheimer Ph.D. Graduate School:
http://www.neurad-alzheimer.de/
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