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Tanz der Moleküle

14.01.2004 - (idw) Weizmann Institut

Neue Methode zum Aufspüren einzelner Atome könnte eine verbesserte Arzneimittelentwicklung bewirken

Bisher müssen Wissenschaftler, die das Verhalten ultra-mikroskopischer Formen erforscht haben, auf einwissenschaftliches Equivalent der Fotografie vertrauen - etwa vergleichbar damit, sich das Fahrverhalten allein durch das Betrachten eines Fotos von einem Auto vorzustellen. Nun haben Prof. Irit Sagi und ihr Team vom Institut für Strukturbiologie eine neue, innovative Methode eingesetzt, die am Weizmann Institut entwickelt wurde, um real time "Videoklips" von Enzymmolekülen bei der Arbeit zu sehen. Die äusserst feine Auflösung dieser animierten Klips ermöglicht es den Wissenschaftlern die Bewegung einzelner Atome innerhalb eines Moleküls zu sehen.
Die Herausforderung für das Weizmann-Team war das stufenweise Festhalten eines komplexen Prozesses (der innerhalb eines Bruchteils einer Sekunde erfolgt), den ein Enzymmolekül bei seiner Arbeit durchläuft. Ihre Pioniermethode wurde in "Nature Structural Biology" veröffentlicht und als erste Methode dieser Art sowie als ein potenzielles, wichtiges Werkzeug für Biophysiker gepriesen.

Um einen "live action" Filmmaterial zu produzieren, benutzen Sagi und ihr Team eine Methode, die mit der "stop-action" Fotografie verwandt ist, aber auf einem weitaus kleineren Format basiert. Unter Verwendung moderner Methoden der chemischen Analyse haben sie den Prozess in bestimmten Stadien buchstäblich eingefroren, um den genauen Grundriss des Moleküls in jedem Stadium festzuhalten. Das Schwierigste war, so Sagi, die genauen Zeitabschnitte zu bestimmen, die es ihnen ermöglichten, jede Phase der Enzymaktivität deutlich zu sehen. Sie verglich es mit dem Versuch, das Einrühren von Sirup in einen Kuchenteig in einem Film festzuhalten - wobei abgeschätzt werden muss, welche der einzelnen Stadien des Ablaufs so deutlich wie möglich zu erkennen sein müssen.

Anhand einer animierten Folge einzelner Fotos haben die Wissenschaftler einen seltenen Einblick in den komplizierten Tanz des Lebens auf der Ebene von Molekülen erhalten. "Diese Methode," sagt Sagi, "repräsentiert mehr als einen grossen Durchbruch in Bezug auf die Arbeitstechniken, die zum Verstehen der Enzymaktivität eingesetzt werden. Es verändert das gesamte Vorgehen bei der Entwicklung von Arzneimitteln. Jetzt können wir ganz präzise identifizieren, welche Teile eines Moleküls die aktiven Zonen sind (solche, die konkrete Aufgaben erfüllen), und wie die genaue Permutation dieser molekularen Segmente während des gesamten Verlaufs aussieht. Neue, synthetische Arzneimittel lassen sich entwickeln, die auf spezifische Abläufe oder kritische Konfigurationen abzielen." Genau damit befasst sich Sagi´s Team im Speziellen für eine Enzymfamilie, die bekannterweise eine Rolle in Krebsmetastasen spielt, befasst sich Sagi`s Team genau hiermit. Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) unterstützen die Krebszelle bei ihrer Flucht und ihrem Eindringen in neues Gewebe, durch den Abbau von Strukturproteinen, die Zellen an ihrem Platz halten, eine Fähigkeit, die normalerweise für die Beseitigung von Geweben verantwortlich ist, um neues Gewebe entweder auf Wachstum oder Reparatur vorzubereiten. Unter Verwendung dieses aus dieser neuen Methode gewonnenen Wissens hat das Team ein Molekül entworfen, dass MMPs in einem entscheidenden Stadium ihres Tanzes blockiert.

Prof. Irit Sagi´s Forschungsarbeit wird finanziell unterstützt von dem Avron-Wilstatter Minerva Center, dem Helen and Milton A. Kimmelman Center for Biomolescular Structure and Assembly, dem Cell and Joseph Mazer Center for Structural Biology, dem Jacubskind-Cymerman Prize, dem Laub Fund for Oncogene Research, Prof. Clotilde Pontecorvo, Italien und dem Verband der Chemischen Industrie.

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