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Warum bei der CLL Rückfälle auftreten Neue Angriffspunkte für Therapie identifiziert

04.12.2014 - (idw) Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch

Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) zählt zu den häufigsten Blutkrebserkrankungen bei Erwachsenen in den westlichen Ländern. Sie tritt meist in höherem Lebensalter auf, verursacht lange keine Beschwerden und wird häufig nur zufällig entdeckt. Trotz Behandlung kommt es in der Regel zu Rückfällen. Womit das zusammenhängt, haben jetzt die Immunologinnen Dr. Kristina Heinig und Dr. Uta Höpken (Max-Delbrück-Centrum, MDC) sowie der Hämatologe Dr. Armin Rehm (MDC; Charité Universitätsmedizin Berlin) entdeckt. Es gelang ihnen, das Krebswachstum zu blockieren und neue Angriffspunkte für künftige Therapien beim Menschen zu identifizieren (Cancer Disvovery, doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0096).* In einem von ihnen entwickelten Mausmodell konnten sie zeigen, dass die Kommunikation zwischen den Krebszellen und einer Gruppe von Bindegewebszellen in der Milz entscheidend für das Krebswachstum ist. Zugleich konnten sie das Eindringen der Krebszellen in die Milz sowie ihre Vermehrung blockieren und damit neue Angriffspunkte für künftige Therapien beim Menschen identifizieren.

Charakteristisch für die CLL ist eine hohe Zahl bösartig veränderter B-Lymphozyten. B-Zellen sind normalerweise ein wichtiger Bestandteil des Immunsystems. Sie produzieren die Antikörper, mit denen der Körper Infektionserreger (Fremdantigene) oder krankhaft veränderte Strukturen bekämpft. Ihren letzten Schliff erhalten sie dabei in den Keimzentren der lymphatischen Organe, wie etwa in der Milz.

Dazu wandern die gesunden B-Zellen in die B-Zell-Zone (B-Zellfollikel) der Milz und siedeln sich dort in der Stromazell- oder Bindegewebsnische an. Dort treffen sie auf die Gruppe der follikulären dendritischen Zellen (FDZ). Anders als ihre Namensvettern, die dendritischen Zellen, sind die FDZ aber keine Blutzellen, sondern Bindegewebszellen (Stromazellen), die ein Netzwerk im Zentrum des B-Zellfollikels bilden. Dieses Stromazellnetzwerk lockt die B-Zellen zu sich heran und bietet ihnen Fremdantigen an, welches die B-Zellen erkennen und für ihre Aktivierung und Reifung benötigen. Erst dann sind sie für ihre Aufgabe als Antikörper-produzierende Immunzellen fit.

In das Schulungszentrum der lymphatischen Organe gelangen die B-Zellen über Botenstoffe des Immunsystems, die Chemokine. Sie locken die B-Lymphozyten an, die auf ihrer Oberfläche eine Bindestelle (Rezeptor) für diese Chemokine tragen. Leukämiezellen als bösartig gewordene Immunzellen haben auf ihrer Zelloberfläche ebenfalls diese Homing-Rezeptoren, an die diese Chemokine binden und es ihnen damit ermöglichen, sich in der Stromazellnische einzunisten.

Dr. Höpken und Dr. Rehm gingen bei ihrem Forschungsprojekt von der Annahme aus, dass die Prozesse, die normalerweise die Einwanderung von B-Lymphozyten in den B-Zellfollikel steuern, auch die Grundlage für die Wanderung von Leukämiezellen in die lymphatischen Organen ist. Innerhalb des B-Zellfollikels könnte dann das Überleben und Wachstum der bösartigen B-Zellen vom Kontakt der Leukämiezellen mit den FDZ abhängen.

Trotz Chemo- oder Strahlentherapie kommt es bei der CLL in der Regel zu erneutem Leukämiewachstum in lymphatischen Geweben, also einem Rückfall. Denn die FDZ überleben eine Chemo- oder Strahlentherapie weitaus besser als die Leukämiezellen. Entwischen einige wenige Leukämiezellen der Therapie Ärzte sprechen dann von minimal residual disease (minimale Resterkrankung) sorgen die FDZ dafür, dass die Leukämiezellen innerhalb der B-Zellfollikel optimale Wachstumsbedingungen haben und sich vermehren. Wie dieser Vorgang im Einzelnen vonstattengeht, konnten Dr. Heinig, Dr. Höpken und Dr. Rehm in einem von ihnen entwickelten Mausmodell, das der CLL des Menschen ähnelt, jetzt entschlüsseln.

Intensives Zusammenspiel zwischen Leukämiezellen und FDZ
Wie die Forscher in Berlin zeigen konnten, sind das Chemokin CXCL13 und sein Rezeptor CXCR5 auf der Oberfläche der Leukämiezellen absolut entscheidend dafür, dass die Leukämiezellen überhaupt erst in die Milz gelangen. Mit Hilfe dieses Homing-Rezeptors werden die Krebszellen direkt über die Randzone (Marginalzone) der Milz in das Innere des Organs gelockt, wo die FDZ den Botenstoff CXCL13 freisetzen. Aber anders als gesunde B-Zellen gelangen die Leukämiezellen ohne einen Umweg einzuschlagen sofort in die stimulierende Stromazellnische der B-Zellfollikel. Blockierten die Forscher den Chemokinrezeptor CXCR5 bei den Mäusen, konnten die Leukämiezellen nicht mehr in die Stromazellnische einwandern und wuchsen deutlich langsamer.

In einem zweiten Schritt untersuchten die Forscher, was für Folgen das Zusammentreffen der bösartigen B-Zellen mit den FDZ im B-Zellfollikel hat. Es zeigte sich, dass der enge Kontakt der Leukämiezellen mit dem FDZ-Netzwerk die Krebszellen zur vermehrten Produktion eines weiteren Signalstoffes, dem Lymphotoxin, anregt. Das Lymphotoxin der Leukämiezellen bindet an den Lymphotoxin-beta-Rezeptor auf den FDZ, die daraufhin das Chemokin CXCL13 verstärkt produzieren. Damit entsteht eine Rückkopplungsschleife, weil der Botenstoff CXCL13 zur Rekrutierung von Leukämiezellen in den B-Zellfollikel führt.

FDZ stellen außerdem Wachstumsfaktoren bereit, die die Vermehrung der Leukämiezellen in der Stromazellnische fördern. Hemmten die Forscher die Bindung des Lymphotoxins an den Lymphotoxin-beta-Rezeptor auf den FDZ mit einem immunologischen Wirkstoff, konnten sie dieses Ping-Pong-Spiel zwischen Leukämiezelle und FDZ durchbrechen und das Tumorwachstum dramatisch verringern.

Damit konnten die Forscher gleich zwei unterschiedliche Angriffspunkte identifizieren, die die bisherige Chemotherapie der CLL ergänzen könnten. Das ist zum einen die Blockade des Chemokin/Homing-Rezeptors CXCR5 auf den Leukämiezellen, die verhindert, dass sich die Krebszellen im B-Zellfollikel ansiedeln. Denn dieser Homing-Rezeptor, so Dr. Rehm, ist auf den Leukämiezellen von Patienten mit CLL erhöht. Zum anderen kann über die Blockade des Lymphotoxin-beta-Rezeptors auf den FDZ die wechselseitige und das Tumorwachstum fördernde Kommunikation zwischen Leukämiezellen und FDZ unterbrochen und damit die Tumorentwicklung ebenfalls deutlich verringert werden.

Aus den Ergebnissen ihrer Studie leiten Dr. Rehm und Dr. Höpken ab, dass künftig eine kombinierte Anwendung von bereits in der Klinik eingesetzten Chemotherapien mit solchen Immuntherapien, die den Kontakt zwischen Leukämiezellen und FDZ unterbrechen, sinnvoll sein kann. Damit könnte verhindert werden, dass sich restliche Leukämiezellen, die einer Chemo- und Strahlentherapie entkommen sind, in der Stromazellnische erholen und einen Rückfall auslösen.

* Access to follicular dendritic cells is a pivotal step in murine chronic lymphocytic leukemia B cell activation and proliferation
Kristina Heinig1, Marcel Gätjen2, Michael Grau3, Vanessa Stache1, Ioannis Anagnostopoulos4, Kerstin Gerlach2, Raluca A. Niesner5, Zoltan Cseresnyes5,6, Anja E. Hauser5,7, Peter Lenz3, Thomas Hehlgans8, Robert Brink9, Jörg Westermann10, Bernd Dörken2,10, Martin Lipp1, Georg Lenz10, Armin Rehm2,10*#, and Uta E. Höpken1*#
1Max Delbrück Center for Molecular Medicine, MDC, Department of Tumor Genetics and Immunogenetics; 13125 Berlin, Germany
2Max Delbrück Center for Molecular Medicine, MDC, Department of Hematology, Oncology and Tumorimmunology, 13125 Berlin, Germany

3Philipps-University Marburg, Department of Physics, 35032 Marburg, Germany
4Charité-Universitätsmedizin Berlin, Department of Pathology, Campus Mitte, 10117 Berlin, Germany
5Deutsches Rheumaforschungszentrum, DRFZ, 10117 Berlin, Germany
6Max Delbrück Center for Molecular Medicine, MDC, Confocal and 2-Photon Microscopy Core Facility, 13125 Berlin, Germany
7Charité-Universitätsmedizin Berlin, 10117 Berlin, Germany
8Institute for Immunology, University Regensburg, 93042 Regensburg, Germany
9Garvan Institute of Medical Research, Darlinghurst NSW 2010, Australia
10Charité-Universitätsmedizin
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