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Apoptose und Proteindynamik, Bandbreitennutzung und Portfoliooptimierung

30.06.2004 - (idw) Universität Ulm

Apoptose und Proteindynamik, Bandbreitennutzung und Portfoliooptimierung
Promotionspreise 2004 der Ulmer Universitätsgesellschaft

Am Jahrestag 2004 der Universität Ulm (2. Juli) werden die traditionellen Promotionspreise der Ulmer Universitätsgesellschaft (UUG) verliehen. Sie sind mit 1.500 Euro je Preisträger dotiert und gehen an:
Dr. rer. nat. Markus Allmendinger, "Multi-Site Catalysis - Novel Strategies to Biodegradable Polyesters from Epoxides/CO and Macrocyclic Complexes as Enzyme Models"
Dr. med. Daniel Dürschmied, "Verteilungsmuster von Zentromer-Komplexen während der Differenzierung von Promyelozyten-Leukämien"
Dr.-Ing. Jochem Egle, "Detection of Power and Bandwidth Efficient Single Carrier Block Transmission"
Dr. rer. nat. Jan Kriegl, "A Spectroscopic Study of the Energy Landscape of Proteins Electron Transfer in Photosynthetic Reaction Centers and Ligand Binding to Heme Proteins"
Dr. biol. hum. Petra Riedl, "Natürliche Adjuvantien für rekombinante Spalt-Vakzinen"
Dr. rer. nat. Michael Schöttner, "Persistente Typen und Laufzeitstrukturen in einem Betriebssystem mit verteiltem virtuellem Speicher"
Dr. rer. pol. Martin Tschunko, "MIDAS - ein Modell für die taktische Portfolio-Strukturierung (Tactical Asset Allocation)"
Dr. med. Jiwu Wei, "Murine Embryonic Endothelial Progenitor Cells as Vehicles for Systemic Suicide Gene Therapy of Metastases"

Kunststoff aus einfachen technischen Bausteinen (Allmendinger)

Kunststoffe - jeder führt dieses Wort im Munde. Jeder trägt Kunststoffe auf dem oder im Körper, wenigstens aber nimmt er sie zur Hand. Textilien, Zahnfüllungen, Verpackungsmittel, elektrische, elektronische und sonstige Geräte, Werkzeuge, Wohnungseinrichtungen, Automobile - Kunststoffe sind überall. Es gibt etwa zwei Dutzend wichtiger Kunststoffarten, aber mehr als 5.000 Handelsnamen, meist Kurzbezeichnungen, die eher den Hersteller als die Inhaltsstoffe verraten. Deshalb ist es meist unmöglich, einen bestimmten Kunststoff an seinem Markennamen zu erkennen. Was zwischen 1914 und 1918 aus der Not geboren wurde, knapp werdende Werkstoffe durch neue, künstlich erzeugte Materialien zu ersetzen, wird heute zur hohen Schule des Werkstoffdesigns. Denn man kennt den inneren Aufbau der Kunststoffe, kann ihn mit geeigneten Mitteln, zum Beispiel speziellen Katalysatoren, beeinflussen und auf diese Weise Kunststoffe als Werkstoffe für unterschiedlichste Zwecke fast beliebig "maßschneidern".

Das Forschungsprojekt von Dr. Markus Allmendinger gilt einem besonderen polymeren Werkstoff, dem Polyhydroxybutyrat (PHB). PHB ist ein Biomakromolekül, das - ähnlich der Kartoffelstärke - in biologischen Systemen als Energiespeicher genutzt wird. Es ist daher vollständig biologisch abbaubar und zeigt im übrigen ähnliche Materialeigenschaften wie Polypropylen, der Grundstoff zum Beispiel eines Joghurtbechers, einer Babywindel oder einer Transparentfolie. Allerdings erwiesen sich bisher angewendete biotechnologische Herstellungsverfahren als zu aufwendig für eine Großproduktion und daher als zu teuer.

In dem von Allmendinger entwickelten Ansatz, einer neuen Reaktionssequenz, die zwei Polymerisationsprinzipen in einer Katalysereaktion verknüpft, kann der Kunststoff aus einfachen technischen Bausteinen (Propylenoxid und Kohlenmonoxid) direkt hergestellt werden. So überrascht es nicht, daß namhafte Großunternehmen Interesse an dem Verfahren bekundet haben. Die BASF AG in Ludwigshafen kooperiert mit den Ulmer Forschern im Rahmen zweier vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderter Projekte. Dr. Allmendinger ist seit April 2003 als Laborleiter bei BASF tätig.

Chromatinstrukturen in Leukämiezellen (Dürschmied)

Dürschmied hat sich mit der quantitativen Analyse der Chromosomenanordnung im Zellkern auseinandergesetzt. Sein besonderes Interesse galt dabei der Änderung der dreidimensionalen Organisation des Zellkerns von Leukämiezellen unter der Behandlung mit biologischen Substanzen wie Retinsäure. Retinsäure induziert eine Ausreifung bestimmter Leukämiezellen und bringt sie damit in einen "normalen" Zustand. In Kooperation mit einer Arbeitsgruppe des Hämatologischen Instituts der Universität Paris 7 hat Dürschmied eine Methodik entwickelt, Veränderungen des Chromatins im Zellkern während des Differenzierungsprozesses zu quantifizieren. Es gelang dabei, die dreidimensionale Verteilung von Zentromeren - als Marker des sogenannten Heterochromatins - mit einem automatisierten Bildanalyseverfahren zu erfassen.

Die zur Herabregulierung von Genen befähigten Chromatinstrukturen hat Dürschmied mathematisch analysiert. Die Ergebnisse zeigen, daß sich die Organisation des Zellkerns von Leukämiezellen bei der durch Retinsäure ausgelösten Differenzierung in charakteristischer Weise ändert. Parallel dazu werden verschiedene Gene an- bzw. abgeschaltet, was durch Genchip-Analysen nachgewiesen werden konnte. Die gewonnenen Daten eröffnen neue Möglichkeiten zur schnellen und automatisierten Erfassung des Differenzierungszustandes einer Zelle, was insbesondere in der Tumor- und Stammzellforschung große Bedeutung hat.

Ausnutzung des elektromagnetischen Spektrums nahe den theoretischen Grenzen (Egle)

Bei drahtlosen Kommunikations- und Rundfunksystemen wird es immer wichtiger, verfügbare Bandbreiten und Sendeleistungen möglichst gut zu nutzen. Vorangetrieben wird die Entwicklung durch den Mobilfunk und die zunehmend an Bedeutung gewinnenden lokalen Funknetze. Auch der Wunsch, noch vorhandene analoge Übertragungen durch digitale zu ersetzen, führt zu derartigen Forderungen. Ein typisches Beispiel hierfür ist der künftige digitale Rundfunk in den Frequenzbändern unterhalb von 30 MHz (KW, MW und LW). Mit dem inzwischen fertiggestellten Standard DRM, der in den kommenden Jahren nach und nach den konventionellen analogen Rundfunk ablösen wird, werden bereits Bandbreiteausnutzungen von nahezu 3 bit/s/Hz erreicht. Zusammen mit neuesten Audio-Quellencodierungsverfahren ergeben sich damit Audio-Qualitäten, wie man sie bisher nur vom FM-Rundfunk mit seinen sehr viel größeren Bandbreiten kennt. Gleichzeitig ergibt sich mit der Einführung von DRM die Möglichkeit, die Sendeleistungen um den Faktor 10 zu senken.

Gegenstand der Dissertation von Dr.-Ing. Jochem Egle war das Anliegen, für künftige drahtlose Übertragungssysteme Verfahren zu finden, die möglichst weit jenseits des heutigen Standes eine bandbreite und leistungseffiziente Ausnutzung des limitierten elektromagnetischen Spektrums nahe den theoretischen Grenzen zulassen. Dazu hat Egle eine neue Gruppe von iterativen Detektionsverfahren entwickelt und gezeigt, wie die Annäherung an die theoretischen Grenzen erfolgen kann. Die von ihm vorgeschlagenen neuen Detektionsverfahren können bei konventionellen digitalen Punkt-zu-Punkt-Übertragungen ebenso eingesetzt werden wie bei vektorwertigen Übertragungen in Systemen mit vielen Teilnehmern sowie bei den vielversprechenden Übertragungen mit mehreren Antennen und den dabei genutzten MIMO(MultipleInputMultipleOutput)-Kanälen. Hierbei sind Bandbreiteausnutzungen von 10 bit/s/Hz oder sogar 20 bit/s/Hz vorstellbar, Werte, die um den Faktor 20 bis 40 größer sind als beim heutigen Mobilfunk. Egles Arbeit leistet einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung künftiger drahtloser Kommunikationssysteme, die mit kleinstmöglicher Sendeleistung größtmögliche Bandbreitenausnutzung erreichen.

Elektronentransfer und Proteindynamik (Kriegl)

In seiner thematisch breit angelegten Dissertation hat sich Dipl.-Phys. Dr. Jan M. Kriegl mit grundsätzlichen physikalischen Eigenschaften von Proteinen befaßt, um Einsichten in die Zusammenhänge zwischen Proteinstruktur, Dynamik und Funktion zu gewinnen. Proteine sind Kettenmoleküle aus 20 verschiedenen Aminosäuren. Dank der Möglichkeit automatisierter Sequenzierung der Genome ganzer Organismen ist die Primärstruktur der Proteine, d.h. die Abfolge der 20 verschiedenen Aminosäuren in der Kette verhältnismäßig einfach zugänglich. Diese Information ist allerdings nur von beschränktem Nutzen, da man aus der Primärstruktur bislang nicht vorhersagen kann, wie sich die Aminosäurenkette in ihre kompakte, dreidimensionale Struktur auffaltet, die Voraussetzung für die Funktion ist. Selbst aus bereits bestimmter Struktur ist die biologische Funktion nicht direkt erkennbar. Sowohl das Proteinfaltungsproblem als auch das Problem der Struktur-Funktions-Beziehung sind gegenwärtig zwei Brennpunkte der molekularen Lebenswissenschaften. Beide Probleme sind deswegen schwer lösbar, weil die flexiblen Proteinmoleküle unter physiologischen Bedingungen zwischen einer unvorstellbar großen Zahl möglicher Konformationen fluktuieren können. Die enorme Komplexität wird physikalisch mit Hilfe einer sogenannten Konformationsenergielandschaft beschrieben.

Zur Erforschung dieser Energielandschaft und um den Einfluß von Strukturänderungen auf die Proteinfunktion zu untersuchen, hat Kriegl hochpräzise Methoden der zeitaufgelösten Spektroskopie eingesetzt. Ein Schwerpunkt lag dabei auf der temperaturabhängigen Beobachtung des lichtinduzierten Elektronentransfers in Reaktionszentren photosynthetischer Bakterien. Die hier aktiven Proteine wandeln die Energie des Sonnenlichts in chemische Energie um und haben damit zentrale Bedeutung für die Photosynthese. Der Elektronentransfer bewirkt hohe elektrische Felder im Inneren der Proteine, die Konformationsänderungen zur Folge haben. Kriegl hat diesen Prozeß gezielt beeinflußt und die Auswirkungen von Strukturänderungen auf die Funktion studiert. Mittels von ihm entwickelter aufwendiger Computeralgorithmen konnte er die experimentellen Daten auf der Basis quantenmechanischer Theorien erklären. Dadurch gelang es ihm, eine konsistente Beschreibung der Kopplung zwischen Elektronentransfer und Proteindynamik zu erzielen und Einsichten in die molekularen Mechanismen zu gewinnen.

Mit DNA- und Peptid-basierenden Impfstoffen gegen Viren (Riedl)

Dr. Petra Riedl erhält den Promotionspreis für ihre Arbeiten zur Entwicklung vom Impfstoffen (Kombination von Peptid- und DNA-basierenden Vakzinen), die selektiv zytotoxische T-Zell-Antworten induzieren. Auf bestimmte Viren-Bausteine reagiert der Organismus in der Regel mit einer starken antiviralen Immunantwort, die sich durch entsprechende Impfstoffe induzieren läßt. Der Organismus ist dann gegebenenfalls vor einer späteren Virusinfektion geschützt. Dr. Riedl hat in ihrer Dissertation die Impfung mit rekombinanten DNA-Impfstoffen am Tiermodell weiterentwickelt.

Ein die Erbinformation für ein bestimmtes virales Protein tragendes Gen wird mittels eines Vektors in die Versuchstiere eingeschleust, wo die DNA in den Wirtszellen das kodierte Protein synthetisiert. Das führt zu einer starken Immunantwort gegen das Antigen. Durch die DNA-Immunisierung werden vor allem zytotoxische T-Zellen, die auf die Eliminierung von virusinfizierten Zellen spezialisiert sind, angeregt. Dr. Riedl hat die antigenkodierende DNA an positiv geladene kationische Peptide gebunden. Diese stabilen Komplexe aus negativ geladener DNA und positiv geladenen Peptiden lösen eine deutlich erweiterte antivirale Immunantwort aus. Riedl konnte zeigen, daß eine zytotoxische T-Zell-Antwort gegen das DNA-kodierte Antigen und gleichzeitig gegen die peptidkodierten Epitope induziert wird. Die gelungene Verbindung von DNA- und Peptid-basierenden Impfstoffen eröffnet den Ausblick auf neue Konzepte bei der Viren-Bekämpfung.

Verteilte virtuelle Speicher für ein schlankes Betriebssystem (Schöttner)

Derzeit bieten kommerzielle PC-Betriebssysteme eine unüberschaubare Funktionalität und eine große Anzahl an Schnittstellen. Das erschwert Administrierung, Absicherung, Programmierung und Bedienung dieser Systeme und verursacht zudem einen beträchtlichen Ressourcenbedarf. Schöttner zielte mit seinen Arbeiten auf die Neuentwicklung eines schlanken verteilten PC-Betriebssystems. Durch den Einsatz des in der Fachliteratur seit langem bekannten Konzeptes eines verteilten virtuellen Speichers (VVS) wird der Datenaustausch zwischen Computern für den Programmierer erheblich vereinfacht. Da periodisch ein Abbild des verteilten virtuellen Speichers auf Festplatte gespeichert wird, ist ein Dateisystem überflüssig. Dem Anwender bleibt dies verborgen. Er speichert seine Daten nach wie vor in einem hierarchischen Verzeichnisdienst ab. Für den Programmierer bedeutet dies jedoch eine wesentliche Erleichterung. Auch wird die Stabilität des gesamten Systems gefördert.

Das Plurix-Betriebssystem (http://www.plurix.de) wird mit einem im Rahmen dieser Arbeit entwickelten Java-Compiler implementiert. In der Regel werden Betriebssysteme und Übersetzer getrennt implementiert. Hier setzt Schöttner an und zeigt, daß ein integrierter Entwurf eine Reihe von Synergien ermöglicht wie zum Beispiel Kompaktheit, schnelle Übersetzungszeiten oder Vereinfachung von Systemaufgaben. Der Plurix-Java-Compiler übersetzt Programme direkt in ausführbare Strukturen, die bei Bedarf sofort für alle Rechner im Netz bereitstehen. Symboltabellen werden durch ihre Integration im Verzeichnisdienst automatisch registriert, so daß sie dauerhaft verfügbar sind. Dies vereinfacht und beschleunigt nachfolgende Übersetzungen und dient gleichzeitig als Basis für Benutzerbefehle. Auch im Falle der Änderung an Programmteilen erweist sich der integrierte Ansatz als vorteilhaft. Einerseits kann der Übersetzer alte und neue Versionen mit Hilfe des Verzeichnisdienstes vergleichen und kompatible Strukturen erzeugen. Andererseits erlaubt die von Schöttner beschriebene adaptive Bindetechnik die Anpassung bestehender Programmteile während des Betriebs. Aufgrund des verteilten virtuellen Speichers werden die Änderungen automatisch auf allen Rechnern im Netz durchgeführt.

Wahrscheinlichkeitsbäume aus Erfahrungswissen (Tschunko)

Die private Geldanlage gewinnt zunehmend an Bedeutung. Wertpapierfonds bieten dafür eine unter anderen Möglichkeiten. Tschunko hat in seiner Dissertation ein nach dem griechischen König Midas benanntes Modell entwickelt, das den Fondsmanager in der Wahl der Anlagen unterstützt, indem es eine Schwäche der herkömmlich herangezogenen Portfoliomodelle kompensiert. Diesen liegt eine mechanische Vorstellung des Anlageprozesses zugrunde: Ein Computer errechnet aus den aktuellen und historischen Kursen aller in Frage kommenden Aktien und Anleihen Investitionsempfehlungen. Dabei ist der Fondsmanager eher Buchhalter als Manager. In der Praxis verfährt keine Fondgesellschaft nach diesem Muster, weil kein Modell die Komplexität der Finanzmärkte auch nur annähernd abbilden kann. Am Ende ist immer der erfahrene Fondsmanager gefragt. Für den Anlageerfolg ist die Verbindung von praktischer Erfahrung und Modellanalyse entscheidend.

Auf diese bisher vernachlässigte Schnittstelle konzentriert sich Tschunko in seiner Dissertation. Aufbauend auf Ergebnissen der Neurophysiologie und des Wissensmanagements konfiguriert er ein graphisches Eingabemodul für das Erfahrungswissen. Die zukünftige Entwicklung von Aktien und Anleihen wird durch Szenarien in Form sogenannter Wahrscheinlichkeitsbäume repräsentiert. Der Fondsmanager kann diese Szenarien so lange manipulieren, bis sie seinen Erwartungen entsprechen. Anhand dieser Wahrscheinlichkeitsbäume berechnet Midas die größtmögliche Rendite versprechende Balance zwischen Aktien und Anleihen. Auf der Basis dieses von Tschunko entwickelten Ansatzes zur mehrperiodigen Portfolioplanung ist - unter Berücksichtigung des impliziten Wissens der Porfoliomanager - eine optimale Entscheidung möglich. Das Modell stellt einen wesentlichen Beitrag zur realitätsnahen Portfoliooptimierung dar.

Todbringende Zellen in Tumoren (Wei)

Tumoren müssen eigene Blutgefäße bilden, um wachsen zu können. Dazu locken sie aus dem Knochenmark stammende und im Blut zirkulierende Blutgefäßvorläuferzellen an und bauen sie in ihre Gefäße ein. Daß dies eine Achillesferse von Tumoren sein könnte, hat Jiwu Wei in seiner Dissertation bei PD Dr. Christian Beltinger in den Forschungslaboren der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin gezeigt. Wei verwendete dabei nicht Blutgefäßvorläuferzellen aus dem Knochenmark oder dem Blut, sondern embryonale Vorläuferzellen aus der Maus, die leichter zu vermehren und genetisch zu verändern sind als körpereigene, sogenannte autologe Vorläuferzellen. Überraschenderweise wurden diese Zellen nach Transplantation in eine gewebsfremde Maus nicht abgestoßen, sondern nahmen im Zielorganismus an der Tumorgefäßneubildung (in Lungenmetastasen) teil.

Wei rüstete die Zellen mit einem Gen aus, das ein harmloses Vorläufermedikament in ein starkes Zellgift umwandeln kann. Vom Tumor unbemerkt bauten sich die so präparierten Vorläuferzellen in die Tumorgefäße ein. Durch Gabe des Vorläufermedikaments wurde die Apoptose, der Selbstmord der eingeschleusten Zellen ausgelöst, die benachbarte Tumorzellen mit in den Tod rissen. So konnten ganze Metastasen ausgemerzt werden, bevorzugt solche, die schlecht mit Sauerstoff versorgt waren. Dies ist bedeutsam, da sauerstoffarme Metastasten notorisch resistent gegen herkömmliche Chemo- und Strahlentherapie sind. Normales Gewebe blieb verschont, was mit Hilfe der Ulmer Nuklearmediziner nachgewiesen werden konnte. Nach den vorliegenden Ergebnissen zeichnet sich eine potentielle, freilich in die Zukunft verweisende therapeutische Bedeutung dieser Apotosestrategie ab.

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