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Krebsforschung: Modell für die Wachstumsregulation bei Plasmazellen

22.10.1997 - (idw) Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Krebsforschung Wilhelm Sander-Stiftung foerdert FAU-Projekt Modell fuer die Wachstumsregulation bei Plasmazellen

Die fortschreitende Zerstoerung von Knochensubstanz ist charakteristisch fuer eine gefaehrliche Erkrankung des Knochenmarks, der unkontrollierten Vermehrung von Plasmazellen. Trotz intensiver therapeutischer Bemuehungen haben Plasmazelltumoren noch immer langfristig eine unguenstige Prognose. Die Wilhelm Sander-Stiftung foerdert ein Forschungsprojekt, das die Mechanismen der Wachstumsregulation bei malignen Plasmazellerkrankungen weiter klaeren soll, um so die Basis fuer neue, erfolgversprechende Therapien zu legen. Das Projekt wird von Prof. Dr. Martin Gramatzki an der Abteilung fuer Haematologie und Onkologie, Medizinische Klinik III (Direktor: Prof. Dr. Joachim R. Kalden), der Universitaet Erlangen-Nuernberg geleitet.

Plasmazellen, eine Unterart der B-Lymphozyten, sind Teil des Immunsystems. Eine Plasmazelle bildet stets nur eine Art von Antikoerper. Die normale Vielfalt an Plasmazellen ermoeglicht ein breites Spektrum an Antikoerpern und somit eine breit gefaecherte Immunantwort. Bei Plasmazelltumoren gewinnt nun ein Zellklon die Oberhand und "ueberflutet" das Knochenmark. Zu einer erhoehten Infektionsgefahr kommen typischerweise Knochendefekte, die durch den Abbau von Knochensubstanz entstehen. Neben den so zu erklaerenden Knochenschmerzen und der geschwaechten Immunantwort kann es durch die monoklonale Immunglobulinproduktion zu einer Reihe weiterer Beschwerden kommen.

Die im Knochenmark vorherrschenden Bedingungen scheinen besonders geeignet, das Tumorzellwachstum zu unterstuetzen. So setzen die Stuetzzellen des Knochenmarks eine Reihe von loeslichen Faktoren frei, die Myelomzellen foerdern. Da Plasmazelltumoren haeufig an verschiedenen Stellen im Knochenmark auftreten, wird die Erkrankung als Multiples Myelom (MM) bezeichnet.

Zentrale Rolle von Interleukin 6

Ein wohl zentraler Faktor fuer das Myelomzellwachstum ist die Substanz Interleukin (IL)-6. Die genaue Rolle von IL-6 bei der Tumorentstehung und die Beteiligung weiterer Botenstoffe (Zytokine) an diesem Prozess sind jedoch noch nicht ausreichend verstanden. Vieles deutet auf sehr komplexe Regulationsmechanismen hin, wobei mehrere Wachstumsfaktoren in einem Netzwerk gleichzeitig wirken koennen. Neben seiner Funktion als Myelomzellwachstumsfaktor ist IL-6 auch verantwortlich fuer die Entstehung tumorbegleitender Symptome.

Eine Heilung dieser schweren Erkrankung verspricht derzeit nur die Knochenmarktransplantation. Als interessante Alternative erscheinen immunologische und molekularbiologische Ansaetze zur Tumorbekaempfung. Zukuenftige Therapiestrategien fuer maligne Plasmazellerkrankungen koennten sich gezielt gegen wachstumsfoerdernde Zytokine und insbesondere gegen IL-6 wenden. Monoklonale Antikoerper gegen IL-6 wurden schon therapeutisch eingesetzt und fuehrten zu einer gewissen, nur voruebergehenden, Hemmung des Myelomzellwachstums. Die Entwicklung neuer Therapieformen erfordert aber geeignete Tiermodelle fuer praeklinische Tests. Die Etablierung solch eines Tumormodells in der SCID-Maus, die sich infolge ihrer erblichen Immunschwaeche ganz besonders fuer die Transplantation von Zellen artfremder Lebewesen eignet, ist ein Ziel des Projekts.

Mit Hilfe zweier im Labor von Prof. Gramatzki generierter und gut charakterisierter humaner Myelomzellinien ist es der Arbeitsgruppe gelungen, durch Injektion dieser Zellen in SCID-Maeusen Tumoren zu erzeugen. Eine dieser Zellinien ist strikt von IL-6 abhaengig. Erstmals wurde hiermit ein Tiermodell mit Myelomzellen errichtet, die IL-6 zum Ueberleben benoetigen, was die Untersuchungen zur Wachstumssteuerung von Plasmazelltumoren durch Zytokine wesentlich voranbringen wird. Erste Ergebnisse konnten auf dem 38. Kongress der Amerikanischen Gesellschaft fuer Haematologie im Dezember 1996 bereits praesentiert werden. Ein solches dem humanen System in wesentlichen Komponenten angenaehertes SCID-Mausmodell erlaubt zudem die Austestung therapeutischer Substanzen, z. B. von Corticosteroiden oder Zytostatika, aber auchvon Interferon-a und -g und weiteren Zytokinen. Innovative Therapiestrategien mit monoklonalen Antikoerpern, zytotoxischen Immunkonjugaten oder Zytokinantagonisten sollen ebenfalls geprueft werden.

Eine Zusammenarbeit mit Prof. Gennaro Ciliberto, Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare, Rom, besteht hinsichtlich therapeutischer Moeglichkeiten mit IL-6-Rezeptorantagonisten. Diese gegenueber dem natuerlichen IL-6 nur geringfuegig veraenderten Molekuele haben die Eigenschaft, mit ungleich hoeherer Affinitaet als das natuerliche Zytokin an ihre Rezeptoren auf der Zelloberflaeche zu binden. Im Gegensatz zum natuerlichen IL-6 ist die Signalvermittlung in die Zelle jedoch gestoert.

Ein zweites Ziel des Forschungsvorhabens ist die Charakterisierung von Komponenten, die an der Signaluebermittlung durch IL-6 bei humanen Plasmazellen beteiligt sind. Diese Arbeiten finden in Kooperation mit Prof. Georg Fey und Dr. Gertrud Hocke am Lehrstuhl fuer Genetik der FAU statt. Bessere Kenntnisse der intrazellulaeren Signalkaskade koennten ebenfalls zu neuen Therapieansaetzen fuehren, die nicht nur IL-6, sondern alle relevanten Zytokine der IL-6-Familie hemmen koennten.

Kontakt: Prof. Dr. Martin Gramatzki, Dr. Renate Burger, Abteilung Haematologie/Onkologie, Medizinische Klinik III, Krankenhausstr. 12, 91054 Erlangen, Tel.: 09131/85 -9108, Fax: 09131/85 -4770


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