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Hintertür zur Apoptose

06.04.1999 - (idw) Universität Ulm

Hintertür zur Apoptose
Über Signalwege der molekularen Todesbotschaft

Apoptose ist der physiologische Tod im Organismus: gealterte Zellen sterben und schaffen Raum für nachwachsende. Erneuerung und Tod stehen dabei in einem sensiblen Gleichgewicht, dessen Störung das Leben des Individuums akut gefährden kann. Über die Apoptose führt auch der therapeutische Weg der Zytostatika. Sie sorgen - unabhängig vom Stadium der Tumorzellentwicklung - dafür, daß die entarteten Zellen zu sterben lernen.

Wie das funktioniert, untersuchen seit mehreren Jahren Forscher der Ulmer Universitäts-Kinderklinik, unter ihnen Dr. Simone Fulda, Assistenzärztin und Mitarbeiterin der Arbeitsgruppe von Klinikchef Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin. Für ihre Arbeiten über "Molekulare Mechanismen der Zytostatika-induzierten Apoptose" wurde sie als hervorragende Nachwuchsforscherin mit dem Förderpreis 1998 der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Dotation DM 5000,-) und dem Travel Award 1998 der American Society of Hematology ausgezeichnet.

Den Ulmer Erkenntnissen zufolge scheint Apoptose im wesentlichen über drei miteinander verknüpfte Signalwege kontrolliert zu werden: Botenstoff/Empfänger-(Liganden/Rezeptor-)Systeme wie namentlich das derzeit vielbeachtete CD95-System, zellkernzersetzende (proteolytische) Enzyme und die Mitochondrien, verantwortlich für die zelluläre Energieversorgung. Diesen Mechanismus nutzen auch die meisten der zur Zeit eingesetzten Zytostatika. Unter deren Einwirkung, das haben die Ulmer Forscher in Untersuchungen an Nerventumorzellen (Neuroblastomen) beobachtet, wird im Organismus vermehrt der Botenstoff CD95-Ligand ausgeschüttet, der am CD95-Rezeptor der Zielzelle andockt und diesen aktiviert. Daraufhin beginnt die molekulare Exekution mit der Spaltung und damit Aktivierung der sogenannten Caspasen. Caspasen sind Enzyme, die lebenswichtige Reparatur- und Schutzstoffe des Zellkerns zerstören und die "Batterien" der Zelle, die Mitochondrien, außer Funktion setzen. Bei Krebszellen, die auf konventionelle Chemotherapie nicht ansprechen, ist dieser Signalmechanismus offenbar gestört - zum Beispiel das Zusammenspiel von Bindungsmolekül und Rezeptor beim CD95-System -, so daß der "Todesruf" nicht bei der Krebszelle ankommt.

Direkter Angriff auf die Mitochondrien

Diese Blockade umgeht ein neu in Entwicklung begriffenes Zytostatikum: Betulinsäure, eine aus der Birkenrinde gewonnene Substanz, vermittelt Apoptose durch direkten Angriff auf die Mitochondrien, das heißt ohne Einschaltung des CD95-Systems. Im Laborversuch ließ sich verfolgen, daß die Natursubstanz die Funktion der Mitochondrien stört. Die daraus resultierenden Unregelmäßigkeiten im Energiestoffwechsel der Zelle schaffen ein biochemisches Milieu, das die Freisetzung apoptosefördernder Faktoren auslöst, wodurch nun, gewissermaßen durch die Hintertür, auch die Caspasen aktiviert werden.

Die Unabhängigkeit vom CD95-System eröffnet vielversprechende alternative Therapieperspektiven für zytostatikaresistente Tumoren mit defektem CD95-Signalweg. Bei einer in Ulm durchgeführten Untersuchung einer Vielzahl von Tumorzellinien erwies sich Betulinsäure allerdings nur gegenüber bestimmten Typen von Nerven-, Rückenmarks- und Hautkrebszellen als Tumorkiller - warum nicht bei allen, bleibt noch aufzuklären. Neben der weiteren Prüfung von Betulinsäure auf ihre Eignung als Tumormedikament - teils bereits im klinischen Test - stehen neue Studien zur Beeinflussung der Chemosensitivität von Tumorzellen auf dem Arbeitsprogramm der Preisträgerin und ihrer Kollegen. Die besondere Aufmerksamkeit gilt den Mechanismen und möglichen Störungen zellulärer Apoptosesignalwege im Hinblick auf Verbesserungen und neue Formen der Krebstherapie.

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