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Weizmann-Forscher Finden Hinweise fuer die Beteilung Eines Molekularen Mechanismus an der Huntington

22.06.1999 - (idw) Weizmann Institut

Weizmann-Forscher haben nachgewiesen, dass ein Enzym, die
sogenannte Transglutaminase (TGase), ein wichtiges Indiz
fuer die Entstehung und den Verlauf der unheilbaren
Huntington-Krankheit (HK bzw. Chorea Huntington) ist.
Ihre Studie wird in der Ausgabe vom 22. Juni der
Zeitschrift Proceedings of the National Academy of
Sciences veroeffentlicht.

TGase findet sich ueberall im gesunden Koerper. Sie dient
als Katalysator fuer Heilungsvorgaenge wie Hautbildung
und Wundheilung. Eine Studie von Prof. Howard Green aus
dem Jahre 1993 (er forscht heute an der Abteilung
Zellbiologie der medizinischen Fakultaet von Harvard),
legte den Schluss nahe, dass TGase wegen ihrer
polymerisierenden Eigenschaften auch als Katalysator fuer
die Aggregation eines Proteins wirken koennte, das
aufgrund seiner Verbindung mit
der Huntington-Krankheit Huntingtin (htt) genannt wird.
Prof. Lawrence Steinman (damals von der Abteilung
Immunologie des Weizmann Instituts, heute an der
Abteilung Neurologische Forschung von Stanford) hat nun
gemeinsam mit der Graduierten Marcela Karpuj vom Weizmann
Institut und einem amerikanischen Forschungsteam
eindeutig eine erhoehte Aktivitaet von TGase in Gehirnen
verstorbener HK-Patienten nachweisen koennen.

Patienten, die unter HK leiden, haben klumpenfoermige
Anhaeufungen von htt im Gehirn, nicht jedoch in anderen
Geweben. Daher sind solche htt-Ansammlungen nuetzliche
pathologische Indikatoren fuer die Krankheit. Steinman,
Karpuj und die anderen Teammitglieder beschlossen, nach
einer Korrelation zwischen den htt-Ansammlungen und TGase
bei Huntington-Patienten zu suchen. Sie fanden erhoehte
TGase-Aktivitaet in der Grosshirnrinde, im Kleinhirn, in
den extrapyramidalen Kerngebieten - alles Bereiche, wo
das htt in Kerneinschluessen auftritt. Zudem fanden die
Forscher eine reduzierte TGase-Aktivitaet in
Lymphoblastoid-Zellen - Zellen, in denen htt nicht
aggregiert. TGase scheint demnach ein heisses Indiz zu
sein, das auf die Bildung von kernartigen
Einschliessungen bei HK-Patienten hinweist.

Die Studie ist einzigartig, da es zum ersten Mal gelang,
TGase-Aktivitaet im Gehirn von HK-Patienten nachzuweisen
und nicht, wie bisher ausschliesslich, in Versuchstieren.
Die Forscher verglichen fuenf Gehirne verstorbener
Patienten unterschiedlicher Altersgruppen mit einer
Kontrollgruppe von Patienten ohne HK im Alter zwischen 30
und 80.

"Karpuj war entschlossen, Transglutaminase-Aktivitaet in
echtem Hirngewebe von HK-Patienten zu messen, direkt
dort, wo die Aggregationen auftreten," sagt Steinmann,
der Mentor von Frau Karpuj. "Niemand hatte bisher so eine
Messung gewagt, nicht einmal Prof. Green, der im Jahr
1993 als erster Transglutaminase mit HK in Zusammenhang
brachte."

Trotz der Zweifel Steinmans an der Durchfuehrbarkeit
solcher Messungen an echten Gehirnproben, gelangte Karpuj
dank ihrer Hartnaeckigkeit und von ihr entwickelte,
verbesserte Techniken zur Messung von TGase-Aktivitaet im
menschlichen Hirngewebe bald zum Erfolg.

In der Tat scheinen die neuen Ergebnisse von Steinman und
Karpuj fruehere, in der Fachpresse stark beachtete
Forschungsergebnisse zu widerlegen, die in vitro
nachwiesen, dass die Krankheit mit der Bildung von
Amyloid (extrazellulaeren, fibrilaeren
Proteinablagerungen) im Gehirn zusammenhaengt. Laut
Steinman geben die neuesten Forschungsergebnisse keine
Hinweise fuer Amyloid in den Kerneinschluessen von
HK-Patienten, ebenso gibt es keinen Beweis fuer den
haeufig zitierten "Protein-zipper".

Karpuj war der Meinung, dass TGase das HK-Protein nicht
zu ordentlichen Lagen zusammenbinden wuerde, sondern eher
zu recht chaotischen Klumpen. Gemeinsam mit Hideki
Garren, einem Postdoktoranden in Steinmans Labor in
Stanford, testete Karpuj in vitro die Fahigkeit der
TGase, htt zu aggregieren. Wie sich herausstellte, waren
die Ansammlungen in der Tat sehr chaotisch.

Als Prof. Donald Price, Chef der Neuropathologie der
Johns Hopkins School of Medicine in Baltimore, und Prof.
Mark Becher, Chef der Neuropathologie am Medizischen
Forschungszentrum der Universitaet New Mexico in
Albuquerque die HK-Gehirne untersuchten, sahen sie ein
identisches Muster und bestaetigten damit die Ergebnisse
Karpujs.

Chorea Huntington ist eine schwere degenerative
Erkrankung des zentralen Nervensystems, fuer die es
derzeit keine heilende Therapie gibt. Die Krankheit, die
normalerweise im fruehen oder mittleren Lebensalter
auftritt, verursacht starke, unkontrollierte
Muskelbewegungen, weshalb die Krankheit im Volksmund auch
"Veitstanz" genannt wird. Sie greift auf den gesamten
Koerper ueber, und fuehrt schnell zu Demenz und Tod. Die
neuesten Forschungsergebnisse koennten eines Tages zur
Entwicklung neuer Behandlungsmethoden - basierend auf der
Hemmung der TGase-Aktivitaet im Gehirn - fuer Patienten
mit HK oder aehnlichen Krankheiten fuehren.

Yeda Research and Development Co Ltd., die fuer die
kommerzielle Anwendung der Forschungsergebnisse
zustaendige Firma des Weizmann Instituts, hat weltweite
Patente fuer eine Behandlungsmethode von HK und anderen

degenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems unter
Anwendung von TGase-Inhibitoren angemeldet.

Die Studie wurde durch die U.S. National Institutes of
Health gefoerdert, ebenso durch die Hereditary Disease
Foundation, die Abraham and Sonia Rochlin Foundation in
Reno/Nevada, die Wolfson-Stiftung (Grossbrittanien), die
Firma Neurocrine Biosciences, Inc. in San
Diego/California und das Weizmann Institut. Zum
Forschungsteam gehoerten ausserdem Hilda Slunt von der
Johns Hopkins School of Medicine in Baltimore/Maryland
und Prof. James Gusella, Chef des Neurogenetischen Labors
der Harvard Medical School in Cambridge/Massachussetts.
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