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Neue Perspektive für den Kampf gegen die Malaria

30.10.2002 - (idw) Universitätsklinikum Heidelberg

Heidelberger Wissenschaftler erhält "Dream Action Award" / Preisgeld wird für Testung einer neuen Wirkstoffkombination in Afrika eingesetzt


Dr. Bocar Kouyaté - Nouna Health Research Center (CRSN), Burkina Faso
Prof. Heiner Schirmer - Biochemie-Zentrum, Heidelberg Professor Heiner Schirmer vom Biochemie-Zentrum der Universität Heidelberg ist der Verwirklichung eines Traumes ein gutes Stück näher gekommen: In einer Patientenstudie wird ein Medikament getestet, das neue Perspektiven für die Behandlung der Malaria eröffnen dürfte, wie Untersuchungen seines Forscherteams nahe legen. Anfang Oktober 2002 nahm Prof. Schirmer dafür den "Dream Action Award" des niederländischen Chemie-Konzerns DSM entgegen, gemeinsam mit seinem Kooperationspartner Dr. Bocar Kouyaté vom Nouna Health Research Center (CRSN) in Burkina Faso und zwei DSM-Mitarbeitern, Dr. Wolfgang Schiek und Dr. Thomas Zich aus Linz. Dr. Schiek - der im Jahr 2000 am Chemischen Institut in Heidelberg promovierte - hatte über einen Medienbericht von Prof. Schirmers Forschungsarbeit erfahren und daraus ein Dream-Projekt entwickelt.

Mit dem Preisgeld, das mindestens 1,3 Millionen Euro beträgt, werden die Malaria-Forscher eine Patientenstudie in Burkina Faso finanzieren, bei der erstmals eine neuartige Wirkstoff-Kombination gegen Malaria getestet wird: Methylenblau und Chloroquin (BlueCQ). Das Projekt gehört zum Sonderforschungsbereich SFB 544 "Kontrolle tropischer Infektionskrankheiten" der Deutschen Forschungsgemeinschaft. Ihm gehören Wissenschaftler und Ärzte aus dem Universitätsklinikum und anderen Heidelberger Forschungszentren an.

Der "Dream Action Award" geht auf eine ungewöhnliche Initiative von DSM anlässlich seines hundertjährigen Bestehens zurück. Welche Träume von einer besseren Welt können wir gemeinsam verwirklichen, fragte DSM seine weltweit 22.000 Angestellten, und wählte aus 720 innovativen Vorschlägen drei bahnbrechende, aber umsetzbare Ideen aus: zwei Projekte, die sich für die Entwicklung neuer Techniken zur Trinkwasserreinigung und der Betreuung alter Menschen in Moskau engagieren, sowie das Heidelberger Malaria-Projekt.

Jährlich 400 Millionen Neuerkrankungen / Malariaerreger zunehmend resistent

"Nun haben wir die große Chance, die Wirksamkeit des im Labor und in Pilotstudien erfolgreich getesteten BlueCQ in Afrika zu prüfen", sagt Professor Schirmer, der sich über das eher ungewöhnliche Engagement eines pharmazeutisches Unternehmen in der wenig lukrativen Tropenmedizin freut. Dabei ist der medizinische Bedarf für ein neues Malariamittel groß: Jedes Jahr erkranken weltweit 400 Millionen Menschen an Malaria, in jeder Minute stirbt mindestens ein Kind an den Folgen der Infektion oder trägt schwere Gehirnschäden davon. Die bislang einzigen zugleich effektiven und erschwinglichen Medikamente Chloroquin und Fansidar erweisen sich zunehmend als stumpfe Waffen, da der Malariaerreger, der Parasit Plasmodium falciparum, resistent wird, also auf die Behandlung mit Medikamenten immer schlechter anspricht. Alternativen für Chloroquin und Fansidar sind zur Zeit nicht in Sicht. Neuere Antimalaria-Mittel wie Lariam und Malarone sind wegen ihres Preises Wohlhabenden und Touristen vorbehalten - und auch hier wurden bereits Resistenzen beobachtet.

Einen Ausweg könnte ein altbewährtes Mittel bieten: Methylenblau, das erste synthetische Medikament, das in der Medizin jemals eingesetzt worden ist. Bereits 1891 behandelte Paul Ehrlich damit Malaria-Patienten, wenn ihm das damals gebräuchliche Standardmedikament Chinin nicht zur Verfügung stand. Wie man heute weiß, hemmt Methylenblau die Glutathion-Reduktase des Erregers, ein Enzym, das ihn mit Glutathion versorgt und dadurch vor Angriffen unseres Immunsystems, aber auch vor Medikamenten wie Chloroquin schützt. Durch Methylenblau wird zudem der Abbau des roten Blutfarbstoffes Hämoglobin im Malariaparasiten behindert. Insgesamt blockiert Methylenblau das Wachstum der Plasmodien in menschlichen Erythrozyten - und damit die biologische Basis für das Krankheitsbild Malaria.

Methylenblau geriet in Vergessenheit, als in den sechziger Jahren neue Medikamente für die Behandlung der Malaria zur Verfügung standen. In anderen Bereichen der Medizin hat es sich dagegen als Mittel der Wahl durchgesetzt. Es gehört zur Standardausrüstung von Notfallambulanzen, die es bei Vergiftungen mit Nitrit oder Anilinfarben und bei seltenen Nebenwirkungen lokaler Betäubungsmittel einsetzen. Methylenblau macht die Umwandlung des roten Blutfarbstoffs in sogenanntes Methämoglobin rückgängig und verhindert dadurch, dass zu wenig Sauerstoff im Blut transportiert wird. Auch in der Krebstherapie wird Methylenblau eingesetzt, zur Vorbeugung von Schäden an den Nervenzellen.

Kombination aus Methylenblau und Chloroquin bringt Vorteile in der Therapie

Methylenblau selbst hat ebenfalls Nebenwirkungen. Eindrucksvoll, aber harmlos ist die Blaufärbung des Urins. Ein ernsteres Problem ist die Unverträglichkeit für Menschen mit ererbtem G6PD-Enzymmangel Methylenblau schlecht verträglich sein könnte. Dieser Enzymmangel kommt in Malaria-Regionen weltweit vor und betrifft dort etwa 15 Prozent der männlichen Bevölkerung.

BlueCQ, die Kombination aus Methylenblau und Chloroquin, dürfte für die Malariatherapie erhebliche Vorteile bringen, denn ihre Wirkprofile ergänzen sich. Besonders wichtig: Durch diese Kombination wird die Resistenzentwicklung gegen Chloroquin erschwert. Methylenblau verlangsamt im Parasiten die Bildung von reduziertem Glutathion, das als Konkurrenzmolekül die Wechselwirkung von Chloroquin mit dessen Zielmolekül, dem Häm, erschwert. Dadurch verstärkt Methylenblau die Wirksamkeit von Chloroquin. Deshalb wirkt BlueCQ auch gegen chloroquin-resistente Parasiten.

"Da Methylenblau schon lange angewendet wird, ist es bereits klinisch gut getestet", sagt Prof. Schirmer. Deshalb können voraussichtlich die hohen Kosten von ca. 300 Millionen Dollar, die normalerweise für die klinische Prüfung eines neues Medikamentes aufgewendet werden müssen, sowie der lange Zeitraum von 4 Jahren, den dieses Studien erfordern, vermieden werden. Prof. Schirmer geht davon aus, dass eine Behandlung pro Patient etwa 15 Cent kosten würde. Das Pharmaunternehmen DSM hat zugesagt, BlueCQ mit einem neuen Syntheseverfahren in ausreichenden Mengen zu produzieren und es auch in Zukunft für Patienten in den Entwicklungsländern erschwinglich und zugänglich zu machen.

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